自从瑞典Hedin等人于1987年和1988年先后报告应用膦甲酸钠（foscarnet，trisodium phosphpoformate，PFA）治疗8例暴发性乙肝获得6例成活的良好效果以来，人们盼望着有国产的膦甲酸钠应用于临床。近年来正大天晴制药有限公司生产的可耐，其化学名称为二羟基磷羧酸氧化物三钠盐六水合物，是含6个结晶水的膦甲酸钠。尽管其注明的适应证为CMV感染，但国内许多医院已用于慢性乙肝和重型乙肝的治疗。
现将已公开发表的、能够进行综合统计的病例，进行归纳，报告如下。
重型肝炎
1、 资料来源：国内6家医院，包括海南省人民医院、上海长征医院、成都市传染病院、阜阳市第二医院、沈阳市传染病院及解放军第一一八医院。
2、 病例选择：符合1995年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》中的重型肝炎诊断标准。
3、 病例情况：共计122例，其中急性重型乙肝5例，亚急性重型乙肝33例，慢性重型乙肝84例。
4、 治疗方法：在综合疗法治疗重型肝炎的基础上加用可耐，大多数为2.4g 每日2次，少数为2.4g 每日1次静脉点滴。疗程7～30天不等。
5、 观察项目：
（1）临床症状：包括胃肠症状、神志意识、尿量、腹水等。
（2）肝、肾功能、电解质、PT等。
（3）HBVM
（4）细胞免疫情况检查、CD4、CD8、NK（CD56）（长征医院）。
6、 结果
（1）转归 见表1。
表1 本组122例重型乙肝病人临床转归[例，(％)]
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病型
例数
临床治愈
好转
自动出院
死亡
急性重型
5
3（60）
1（20）
1（20）
亚急性重型
33
25（75.75）
2(6.06)
6(18.18)
慢性重型△
84
61(72.61)
4(4.76)
19(22.62)
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总计
122
89（72.95）
3(2.46)
4(3.28)
12(21.31)
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△除成都传染病院注明早期2例，中期5例外，其他医院未说明早、中、晚期
（2）HBVM 治疗前HBeAg阳性55例，治疗后阴转26例（47.27％）；治疗前HBV DNA阳性45例，治疗后阴转26例(57.78％)。
（3）细胞免疫情况 见表2。
表2 本组治疗前后细胞免疫情况（%）
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CD4
CD8
CD4/CD8
NK
平均值
平均值
平均值
平均值
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治疗前
37.02
29.72
1.25
13.78
治疗后
49.78
27.3
1.82
6.95
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说明可耐具有降低CD8及NK细胞作用
（4）与对照组对照情况
沈阳市传染病医院和成都市传染病医院分别设立仅应用综合治疗的对照组，共43例，结果死亡22例（51.16％），生存21例(48.84％)。而应用可耐治疗的治疗组共45例，结果死亡9例（20％），生存36例（80％）。两组对比χ2= 9.25,P < 0.001
总之，122例重型肝炎患者在综合疗法基础上加用可耐，其总生存率为72.95％,与对照组58.84％相对比χ2=8.319,P < 0.001。
（5）不良反应 34例统计了不良反应的患者中，3例（8.82％）头晕、恶心，1周内好转，3例（8.82％）皮疹，2例（5.88％）低热，7例（20.58％）多尿(3000～4000ml/d)，停药后1周恢复。
慢性乙型病毒性肝炎
1、 资料来源：国内13家医院，包括哈尔滨医科大学第二医院、重庆医科大学肝病研究所、湘雅医院、同济医科大学协和医院及同济医院、第三军医大学西南医院及上海协作组等。
2、 病例选择：所有病例均符合1995年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的慢性肝炎标准。
HBV DNA和(或)HBeAg阳性。治疗前3个月内未应用过抗病毒药物治疗。年龄16～60岁，孕妇及哺乳期妇女除外。无急慢性肾炎或肾功能不全史。患者同意接受治疗。
3、 病例情况：总计慢性乙肝378例，其中HBsAg阳性378例，HBeAg阳性322例，HBV DNA阳性357例。生化检查：ALT正常者31例，ALT>40U/L者347例，TBil正常者235例，升高者143例，最高达330.4μmol/L。
4、 药物来源：可耐注射液由连云港正大天晴制药有限公司提供。
5、 治疗方法：可耐每次2.4g，每天2次，疗程28～30天，个别医院为42天（2.4g 每日2次×2周、2.4g每日1次×4周）。
6、 观察项目：每日观察症状、体征变化，每周记录1次。
每1～2周复查肝功能和BUN、Cr等1次。
每2～4周复查HBV复制指标。
7、 停药指标：
（1）完成疗程。
（2）出现严重不良反应。
8、 结果：疗程结束后检查
（1）HBV复制指标 见表3。
表3
1057例（HBV）复制指标治疗前后变化（例）
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治疗前
治疗后
阴转率
阳性
转阴
(％)
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HBsAg
378
9
2.38
HBeAg
322
107
33.22
HBVDNA
357
157
43.97
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（2）生化指标 见表4。
表4 本组生化指标治疗前后变化（例）
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治疗前
治疗后
正常和
异常
正常或下降＊
下降率(％)
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ALT
203
169
83.25
TBil
143
128（正常98例下降30例）
89.15
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＊下降是指TBil
由重度降为中度或由中度降为轻度
（3）有2例治疗过程中ALT升高，治疗结束后下降；有1例治疗过程中黄疸轻度上升，继续治疗后恢复。
9、 追踪观察:广州市第八人民医院报告治疗后8例HBeAg和HBV DNA阴转者，1年后3例（37.5％）HBV DNA和HBeAg又阳转，其中2例肝功能反复异常。
10、不良反应：少数患者开始注射可耐时有恶心、纳差、腹胀和腰痛。注射速度减慢后或治疗数天后症状缓解。个别病例出现头晕、头痛和脱发。170例统计了不良反应的患者中， 出现不良反应46例(27.05％)。
所有报告病例未发现肾功能、电解质和尿常规异常。
上海报告3例未完成疗程，2例因头痛，还有1例未满疗程自动退出。石家庄报告3例因经济原因，1例治疗第7天发现腹水而退出，考虑与用药期间输液量较多，且患者肝功能较差有关。
讨 论
膦甲酸钠是一种焦磷酸盐类似物，能选择性抑制CMV、EBV、HSV和VZV等多种DNAP。体外实验表明，对HBV的DNAP亦有抑制作用；对流感病毒的RNA聚合酶和HIV逆转录酶也有抑制作用。
PFA对病毒的作用机制是直接作用于核酸聚合酶的结合部位、通过非竞争性结合而抑制这些聚合酶活性，从而抑制病毒复制。20世纪80年代，国外已应用PFA治疗CMV、HBV和HIV感染。
国产PFA是连云港正大天晴制药有限公司生产，经卫生部批准的国家级新药，批准的适应证为爱滋病巨细胞病毒性视网膜炎及耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒性皮肤粘膜感染。
1987年、1988年Hedin等首先报告PFA治疗暴发性乙肝和乙、丁肝同时感染者，并取得明显疗效，1991年Hansson等亦有类似报告。1989年Bain等报告PFA治疗慢性乙肝能使HBV DNA下降和发生HBeAg血清转换。1993年Angus等报告应用PFA与更昔洛韦联合抗病毒治疗肝移植后HBV再感染。
我国是乙型肝炎的高发区，乙型肝炎病毒感染者数以亿计，乙肝患者数以千万计。目前，重型乙肝即使应用综合疗法，病死率仍然很高。因此，尽管卫生部并未将PFA的适应证扩大至乙型病毒性肝炎，但国内许多医院已自发地应用于重型乙肝和慢性乙肝的治疗。
本组统计的122例重型肝炎是在综合治疗的基础上加用可耐治疗，结果总生存率达75.40％，而同期仅应用综合疗法的治疗的对照组43例，生存率仅为48.84％，两者对比有非常显著差异。关于PFA治疗重型乙肝的作用机制考虑有：
1、 能抑制HBV复制：本组重型乙肝经治疗后HBeAg阴转率为47.27％,HBV DNA阴转率为57.78％；对照组HBeAg阴转率为15.38％,HBV DNA阴转率为22.22％。
2、 抑制CTL和NK细胞活性：长征医院张瑞祺等报告，重型乙肝应用可耐治疗后明显抑制CD8和NK细胞活性，因而，减低了细胞免疫反应对肝细胞的损伤作用。
3、 抑制T、B细胞及rIFN、IL－1、IL－2及TNFα等细胞因子：Hansson等分离人的淋巴细胞和单核细胞，进行培养后，应用PHA、IL－2、LPS等刺激，发现PFA能抑制3H胸苷渗入细胞中，此外，PFA能使淋巴细胞经PHA刺激后产生的r－IFN和IL－2明显抑制，单核细胞经LPS刺激后产生的TNFα及IL－1明显抑制。当然关于PFA治疗重型乙肝的确切机制尚有待进一步研究。
关于慢性乙肝，本组378例，经可耐每日4.8g，4周治疗后，HBsAg阴转率2.38％,HBeAg和HBV DNA阴转率分别为33.22％和43.97％，TBil和ALT复常和下降率分别为89.15％和83.25％。部分病例追踪1年，约37.5％复发。尽管每日应用可耐4.8g，长达28～30天，但本组未发现BUN或Cr升高的病例。这与Hedin等报告不同，他们8例中有2例Cr持续升高，可能与他们应用PFA剂量过大有关，因为此2例PFA的血清水平各自为270μg/ml和420μg/ml。本组除少数病例有恶心、纳差、腹胀和腰痛等不良反应，但减慢注射速度或治疗数天后则症状缓解，此外无特别严重不良反应。
可耐治疗慢性乙肝最大的特点是出现黄疸患者亦能应用。本组中143例黄疸患者均完成疗程。
鉴于PFA主要是通过抑制DNA聚合酶而抑制HBV DNA的复制，因而，复发率较高，今后对慢性乙肝的治疗应考虑联合其它抗病毒药物，以增高持久应答率。
总 结
1、 在综合疗法的基础上，应用可耐治疗重型乙型病毒性肝炎能提高生存率。
2、 应用可耐治疗慢性乙肝，近期HBeAg和HBV DNA阴转率分别为33.22％和43.97％,TBil和ALT复常和下降率分别为89.15％和83.25％，说明有黄疸患者应用可耐是安全的。
3、 可耐无明显不良反应。
4、 关于可耐注射液治疗慢性乙肝的剂量、疗程尚需进一步探索，不良反应亦需进一步观察。
5、 鉴于可耐是病毒抑制药物，治疗慢性乙肝复发率较高，因此应考虑与其它抗病毒药物联合治疗。
6、 可耐治疗乙型病毒性肝炎的确切疗效，尚需按GCP的严格要求进一步进行观察。 |
