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乙型肝炎病毒(HBV)感染可诱发肝硬化和肝细胞癌
(HCC)。估计全世界至少有4亿HBV携带者，每年有100万人死于乙型肝炎相关性肝脏疾病。现有治疗药物能降低某些慢性感染患者的发病率和死亡率，但长期疗效有限。因此，了解HBV感染的发病过程、影响疾病进程的因素以及各种治疗方法的利弊，对于治疗慢性乙型肝炎十分重要。
1
HBV的分析与检测
1.1
发病过程
病毒复制与宿主免疫反应的相互作用决定了HBV感染过程，其远期后果取决于病毒复制被持久抑制时肝病的严重程度。再次感染HBV可能增加肝纤维化、肝硬化和肝癌的风险。HBV表面抗原
(HBsAg)阳性与HBsAg阴性男性患者比较，其患肝癌的相对危险系数为9.6，而HBsAg和HBV
e抗原
(HBeAg) 皆为阳性的男性患者的危险系数上升至60.2。HBeAg阳性且伴有肝硬化的患者存活率较低，说明病毒复制对HBV感染后果起关键作用，应尽可能在发病初期持续抑制HBV复制。
1.2
HBV DNA检测
分子诊断检测技术的应用增加了对HBV临床表现及其发病过程的了解。杂交测定和信号扩增测定的敏感度为105～106/ml，靶向扩增测定如聚合酶链反应(PCR)能检测低至10～100/ml的HBV
DNA。检测血清HBV
DNA可评价疾病的活动性，选择抗病毒治疗的适用者及预测治疗的有效率。美国国立卫生研究院(NIH)乙型肝炎治疗研究组推荐HBV
DNA滴度大于105/ml的HBeAg阳性或阴性慢性乙肝患者应考虑接受抗病毒治疗。但HBV
DNA水平是否与肝病的发展有关尚未明确。
1.3
HBV基因型
根据HBV核苷酸全序列组间差异，HBV可分为7种主要基因型(A～G)，基因型的分布有地域性差异，A型主要在西北欧和北美，B型主要在东南亚，C型主要在远东，D型常见于南欧和印度，E、F、G型和最近报道的H型尚不清楚。能阻滞HBeAg产生的最常见前核突变(G1896A)，多数与B、C和D
HBV基因型有关。HBeAg阴性的慢性乙肝患者主要分布在亚洲和南欧。某些研究表明HBV基因型可能影响HBeAg血清转化、疾病的进程及抗病毒治疗的疗效。与B型患者相比，C型患者血清HBeAg自发阴转率较低，而肝硬化的发生率较高。接受干扰素治疗，A型和B型患者分别比D型和C型患者有较高的有效率。今后的抗病毒临床研究应针对各种HBV基因型进行有效治疗。
1.4
HBV变异株
HBV主要通过前基因组RNA的逆转录复制，因此比其他DNA病毒更易于发生突变。HBV基因组的所有区域均能发生突变，最常见的突变有核苷酸1896(G1896A)的G被A取代，使前核区提前出现终止编码，破坏HBeAg的产生。核启动子区的双突变(A1762T，G1764A)也可下调HBeAg产生的能力，这些突变通常在HBeAg血清转化之前或同时出现。HBe抗体阳性患者中携带G1896A突变株者比携带HBV野生株的患者对干扰素的长期有效率更低。与此相反，G1896A突变的HBeAg阳性患者，接受干扰素治疗有效率较高。核启动子突变与干扰素疗效的关系尚不清楚。核启动子区出现大量变异的HBeAg阳性患者对干扰素治疗具有长期疗效，而HBeAg阴性患者却相反。拉米夫定以及其他抗病毒药物的疗效与前核及核启动子区的突变关系未见报道。
1.5
监测
对慢性乙型肝炎患者的治疗应评价其HBV复制和肝脏疾病，适当指导预防以阻止病毒传播，探讨HBV感染的发病过程和预后，权衡治疗方案的选择；试验室检查应检测HBV复制标记物，是否合并感染丙型肝炎和丁型肝炎病毒及人免疫缺陷病毒(HIV)。由于HBV感染过程的波动性，有必要对ALT、HBV
DNA、HBeAg及HBe抗体进行为期6～12个月的连续检测，以便对HBV复制水平和肝病的活动性进行分类。此外，对于ALT间歇性或持续升高患者，建议进行肝活检。45岁以上的男性、有肝硬化及肝癌家族史的高危病毒携带者应进行肝癌检测。此外，应建议慢性HBV感染者注意改变生活方式，预防病毒传播，劝告患者不宜过度饮酒，肝硬化患者应戒酒；有性接触者或同居一处者应接种疫苗预防HBV传播。
2
药物治疗现状
治疗慢性乙型肝炎的目的是抑制HBV复制及在发展为肝硬化和肝癌之前缓解肝脏疾病。治疗有效的定义是用非扩增法在血清中检测不到HBV
DNA, HBeAg持续下降，并检测是否产生HBe抗体及肝脏疾病是否改善(ALT正常、坏死性炎症减少和肝活检无纤维化扩展)。美国NIH乙型肝炎治疗研究组提出的治疗有效标准是，治疗期间或治疗后6～12个月的生化学、病毒学或组织学持续改善。目前用于慢性乙型肝炎治疗的药物主要有α干扰素(IFN-α)、拉米夫定(lamivudine)和阿德福韦酯(adefovir
dipivoxil)。
2.1
干扰素的安全性和有效性
一般而言，干扰素的免疫调节作用较明显而抗病毒作用不强。
●对各种类型疾病的疗效
干扰素在初期治疗的12个月内，对25%～40%ALT升高的HBeAg阳性慢性肝炎患者疗效肯定；而对照组未经治疗患者10%～15%出现HBeAg自发性下降。因此，仅15%～25%患者有治疗相关的益处，多数治疗有效者的疗效能持续维持，停药后第1年10%～20%患者复发。采用PCR检测，多数HBeAg已阴转的患者仍继续保持较低的HBV复制水平。长期随访结果表明，治疗后累计5年的HBeAg阴转率类似或高于未治疗组，说明干扰素主要作用可能是促进病毒清除，缩短活动性肝病的病程。干扰素对儿童也有相似的疗效，HBeAg阴转率为30%，对照组为10%。干扰素对组织学改善的疗效评价研究较少见，经干扰素治疗有效的病例，其肝失代偿和肝脏相关死亡发生率较低，但对发展为肝癌的影响尚不清楚。某些HBeAg阳性患者的HBV
DNA大于105/ml，但ALT正常或小幅度升高，这些患者对干扰素不敏感，HBeAg阴转率低于10%，可能与免疫耐受性有关。
HBeAg阴性慢性肝炎患者经干扰素治疗后均能减缓组织学病变，死亡率和肝癌发生率也较低。
干扰素治疗无效的HBeAg阳性患者，再次用干扰素治疗，其有效率较低，平均只有15%。近期研究表明，前期干扰素治疗无效或复发的51例HBeAg阴性患者，再次用干扰素治疗的有效率为31%。
代偿性肝硬化患者对干扰素的耐受性和有效率与肝硬化前的慢性乙型肝炎患者相似；有临床症状的肝硬化患者仅用低剂量的干扰素治疗，发生严重感染或致命性肝炎恶化的危险较高。
●泼尼松的促效作用
最近一项大规模研究中，接受干扰素治疗后加用泼尼松，患者HBeAg的血清阴转率较高，表明此治疗方案对患者有利。然而，糖皮质激素会增加疾病突然恶化的危险，故不推荐作为初期治疗，特别是用于肝硬化患者。
●聚乙二醇的作用
干扰素用聚乙二醇(PEG)分子修饰可明显延长其半衰期，并可使其活性更为稳定。两种聚乙二醇化干扰素已在慢性丙型肝炎患者中进行临床研究。与一般干扰素相比，聚乙二醇化干扰素耐受性相似，但病毒学指标的持久有效率较高。194例慢性乙型肝炎患者用聚乙二醇化干扰素PEG-IFNα-2a治疗24周，周剂量分别为90、180或270mg，一周给药3次，结果显示HBV
DNA下降更快、幅度更大。血清HBeAg阴转率分别为37%、33%和27%，而常规干扰素治疗组为25%。
●给药方案
干扰素的成人推荐剂量为5MU，一日1次，或10MU，一周3次；儿童为6MU/m2，一周3次，最大剂量可达到10MU。HBeAg阳性患者的推荐疗程为16～24周。经
16周治疗后，若患者体内HBeAg未清除，可继续治疗至32周，与停止治疗的患者相比，HBeAg阴转率明显升高。近期研究建议HBeAg阴性的慢性乙肝患者应至少治疗12个月。
●不良反应
干扰素常见不良反应有流感样症状、疲劳、食欲不振、体重下降、脱发、骨髓抑制和甲状腺机能亢进等，偶有甲状腺机能减退。严重不良反应有焦虑、易激动和抑郁等情绪不稳定，但自杀倾向较少见。
2.2
拉米夫定
●对不同类型乙型肝炎患者的疗效
3组大型随机临床研究表明，731例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者经拉米夫定治疗1年后，血清HBeAg阴转率为16%～18%，未经治疗的对照组只有4%～6%。用坏死性炎症评分减少2分以上作为组织学改善标准，治疗组改善率为49%～56%，对照组为23%～25%。一项扩大研究显示，拉米夫定能明显改善HBeAg血清阴转率，治疗1～5年分别为17%、27%、40%、47%和50%。但对ALT正常而HBV
DNA滴度较高的HBeAg阳性患者并不能取得令人满意的疗效。286例2～17岁ALT升高的患儿随机接受拉米夫定治疗，一日3mg/kg，最高剂量为一日100mg或服用安慰剂，疗程52周。治疗组患儿HBeAg
下降率明显高于安慰剂组(23%对13%)。两组不良反应相似。18％的患儿检测到拉米夫定耐药突变株。
拉米夫定对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者也有治疗作用。70%～96%的患者在治疗48周后病毒学及生化学指标改善，而安慰剂组不到10%。组织学改善率为20%～95%。但近90%的患者停药后复发，而延长治疗时间，易出现耐药性，使生化及病毒学持续有效率下降。拉米夫定耐药突变株从治疗第1年末的19%上升至第二年末的44%。
近期的一项大型多中心研究表明，拉米夫定对干扰素治疗无效患者的病毒学有效率与未经治疗的患者相似；拉米夫定与干扰素联用与单用拉米夫定的疗效相似。
因拉米夫定无骨髓抑制作用，因此失代偿性肝硬化患者用拉米夫定治疗会比干扰素更安全，且在治疗期间也极少见突发性ALT异常升高。经6个月治疗后，患者肝脏疾病一般得到改善，
不仅Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分下降，而且减少了肝移植率。但仍有一些患者在治疗初期因肝病恶化而需要行肝移植，还有一些患者因肝硬化并发症死亡。最近对154例患者的跟踪分析显示，拉米夫定治疗头6个月存活的患者，88%可能存活3年。此外，病毒学指标反跳也提示移植后乙型肝炎复发的危险增加。
乙型肝炎免疫球蛋白和拉米夫定联用，可使肝移植后的HBV感染复发率下降至10%以下。研究表明，拉米夫定对移植后复发的乙型肝炎有效，但长期疗效因出现耐药性而受到限制。
●预测疗效
在4组III期临床研究中，
406例患者服用拉米夫定1年，治疗前血清ALT与组织学活动性指数是预测拉米夫定对HBeAg清除率的重要因素。治疗前ALT分别为正常、正常值的1～2倍、正常值2～5倍或5倍以上等4种类型的患者，其HBeAg血清阴转率分别为2%、9%，21%和47%，安慰剂组196例患者相应数值分别为0%、5%、9%和15%。治疗前ALT水平大于正常值2倍的患儿血清阴转率也较高(34%对16%)。
●长期疗效
经拉米夫定治疗1年的对照研究显示，超过50%的患者获得组织学改善。然而，血清HBeAg未阴转的患者，不能确定组织学持久改善。最近一项研究表明，62例患者在0、1和3年进行肝组织学评价，疗程较长者出现拉米夫定耐药性而逆转初期的组织学改善；而未出现耐药性的患者其坏死性炎症评分在第1和第3年有持续改善，有耐药突变株的患者其组织学评分在第1年有初步改善，但3年后恶化。人们对产生耐药性后继续使用拉米夫定的患者和拉米夫定耐药性的长期临床影响表示忧虑。
●给药方案
肌酐清除率大于50ml/min的肾功能正常及无HIV感染的成年患者的推荐剂量为一日100mg，口服给药。肾功能不全者必须减少剂量。合并HIV感染的患者，除用抗逆转录病毒药外，口服拉米夫定150mg，一日2次；儿童推荐剂量为3mg/kg，最大剂量为100mg。HBeAg阳性的乙型肝炎患者用拉米夫定治疗至少要1年才有较高的HBeAg血清阴转率。而较慎重的给药方案是在HBeAg血清阴转后再进行4～6个月的拉米夫定维持治疗，可减少停药后复发。HBeAg持续下降但检测不到HBe抗体的患者是否应停用拉米夫定尚未定论。治疗1年后血清HBeAg未阴转的患者，如果无突发感染可继续治疗，而HBeAg阴转率将随治疗期延长而增加，决定继续用拉米夫定治疗应权衡疗效与出现耐药性危险的利弊。对停止治疗的患者必须密切监测，因为即使HBeAg已转阴的患者也会发生肝炎急剧恶化和肝脏失代偿。未发生突发性感染的患者，再用拉米夫定治疗通常有效。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停药后，用PCR法检测不到血清HBV
DNA也可能复发。由于拉米夫定治疗1年后的复发率近90%，故推荐长期治疗，但最佳疗程尚未确定。
对拉米夫定耐药的患者有多种选择，
HBV DNA及ALT较低的患者可继续治疗或中止治疗，并监控肝炎是否加剧，或加用阿德福韦酯，本品能抑制对拉米夫定耐药的HBV。免疫功能正常的患者发生肝硬化之前最好停用拉米夫定，但对已有肝硬化或免疫抑制的患者则不能停药，应改用阿德福韦酯治疗。
●耐药性
拉米夫定耐药性常表现为突发感染，经拉米夫定治疗1年后，有14%～32%的HBeAg阳性患者检测到基因突变。一项多中心研究表明，拉米夫定的耐药突变率随治疗期的延长逐年递增，第1至第5年，分别为14%、38%、49%、66% | 
