上海交通大学附属第六人民医院传染科      潘钰卿

我国是发展中的人口大国，各种类型的病毒性肝炎均有流行，但危害最严重的是乙型肝炎(HB)，目前全国乙型肝炎病毒(HBV)携带者约1.3亿，慢性肝炎患者有2300万，尽管采用了各种防治手段，但很多问题无根本性突破，目前乃至未来数十年内慢性肝炎仍将严重危害我国人民健康。

治疗中面临的主要问题

1．对病毒本身分子生物学特性的了解有限，尤其对慢性肝炎各时期病毒载量的动态变化缺乏系统的了解，所以病毒难以彻底根治。

2．病毒致病性和发病机制，特别是人体与病毒之间的复杂关系认识不够。

3．病毒感染、炎症坏死和肝纤维化尚缺乏有效治疗手段，临床疗效欠佳。

干扰素治疗中的几个问题

>>>转氨酶(ALT)升高

HBV DNA高水平患者使用干扰素治疗后，25%～40%的患者都会出现转氨酶升高，可能由于病毒在肝细胞内长期增殖，突然遭受干扰的结果。2001年Liver杂志发表了一项回顾性研究，评价了治疗前患者体内DNA水平和治疗过程中谷丙转氨酶(ALT)的升高与干扰素治疗HB的疗效之间的关系，有了一些比较明确的解释，对121例使用干扰素治疗病症得到控制的42例HB患者进行了分析，治疗6个月时观察显示，DNA阴转者和e抗原消失者在治疗期间大多出现ALT升高，尤其在治疗前HBV DNA水平较高者，ALT升高正提示干扰素发挥了抗病毒作用，由此得出结论，应用干扰素治疗，出现ALT升高说明患者免疫功能在增强，体现了干扰素的抗病毒作用，因此，治疗中出现ALT升高并非是病情加重，而是干扰素显效的表现，随着HBV DNA和e抗原的变化，ALT会逐渐恢复正常。

>>>干扰素治疗中不良反应的处理

●流感样综合征

治疗初期常见，可出现在注射后2～4小时，症状有发热、乏力、寒战、腰背酸痛、肌痛以及纳差、恶心、呕吐和腹泻等消化系统症状，继续治疗2～3次可好转。有发热等表现者，可于注射前使用退热药等进行对症处理，不必停药。

●骨髓抑制

可出现白细胞、血小板计数减少，一般停药后可自行恢复，在治疗过程中要严密观察血象变化。当白细胞计数＜3.0×10⁹/L，血小板计数＜40×10⁹/L时需停药，对症治疗至血象恢复后可重新治疗，但需密切观察。

●失眠、皮疹和脱发

一般不必停药，必要时可予以对症处理。

●严重神经系统症状

如焦虑、忧郁、兴奋、易怒，甚至精神疾病则必须停药。

●癫痫、肾病综合征和心律失常

一般较少见，一旦出现应停药观察。

●自身免疫性疾病

如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿性关节炎、红斑狼疮样综合征和糖尿病等，停药可减轻。

>>>禁忌

(1)血清胆红素升高至正常值2倍；

(2)失代偿性肝硬化；

(3)自身免疫性疾病；

(4)有严重心肾疾病、糖尿病、甲状腺功能亢进或低下和有神经精神异常等。

>>>治疗方案

成人日剂量为300～500万单位，开始一日1次，15～30天后减为一周3次，皮下或肌肉注射6～9个月，视需要可延长到1年。治疗结束后应随访6～12个月以观察是否有延迟应答和疗效是否持久，从而确定是否需复治或选用其它药物治疗。

>>>干扰素治疗的共识

(1)治疗剂量：建议治疗剂量为一次300～500万单位，至少持续治疗6个月。对前C区变异的HBeAg阴性慢性HB患者，采用干扰素治疗可使病情缓解，ALT下降，病毒复制减少，但停药后易复发。

(2)用于儿童的治疗：儿童肝炎病情复杂多样，小儿肝炎、肝组织学有活动性病变、病毒复制活跃者均视为有抗病毒治疗指征，另外代偿性肝硬化、母婴垂直传播的慢性HBV、慢性乙型和丙型肝炎双重感染者也可选择干扰素治疗，推荐剂量为一次300万单位。

(3)治疗中ALT的升高：出现ALT升高或ALT水平阶段性波动，一般不用降酶药，若出现黄疸则停药，待黄疸正常后再继续使用。

(4)干扰素对HBeAg阳性和儿童HB疗效较好。

(5)干扰素治疗至少应维持1年，也可考虑与其它抗病毒药物联用。联合用药可提高干扰素的疗效，联用药物包括拉米夫定、胸腺肽和苦参素等。

对拉米夫定治疗的认识

已证实拉米夫定能显著抑制HBV复制，是目前对慢性HB治疗最有效的一线药物，其能控制HBV感染，并在短期内快速起效，但其耐药性也随着临床治疗时间的延长而增加。

>>>作用机制

本品作用于HBV逆转录过程和DNA合成过程，对肝细胞核内共价闭合环状DNA(cccDNA)无抑制作用，故停药后易反弹。

一项对慢性HB患者的治疗研究显示，52周后患者血清HBeAg消失率近30%，HBeAg转换率16%～18%，血清ALT水平持续正常率为41%～72%，一般ALT越高应答率越高。本品治疗对象主要是16岁以上慢性HB患者，并且HBeAg阴性、HBV DNA阴性、ALT高于正常、总胆红素低于50mmol/L者，以及16岁以下肝硬化患者(有病毒复制)及无症状携带者。

国内专家建议疗程至少1年，美国学者建议如间隔3个月的2次检查中发现HBeAg消失或血清转换(HBeAg→HBeAb)就可停用本品，但大多数学者认为不能太早停药，否则有可能出现停药后HBV DNA反跳，因此何时停药由临床观察决定。若治疗前HBeAg阳性患者，治疗1年后综合疗效评价提示完全应答者，建议至少再继续用药6个月，间隔3个月复查1次仍维持完全应答者可停药观察。

>>>耐药性及治疗对策

拉米夫定长期治疗可导致HBV耐药性产生，使血清中转阴的HBV-DNA再次转为阳性，甚至病情反复。耐药性产生原因是原先感染的病毒出现变异，特别是HBV的YMDD基序和临床氨基酸变异。

在4项国际多中心临床研究中，治疗1年约有16%～32%的患者出现YMDD变异，部分患者HBV DNA被抑制，ALT水平和组织学得到改善。尽管如此，这项临床研究仍建议若发生YMDD变异，继续应用本品治疗时应谨慎。研究认为耐药株复制能力没有野生株强，如治疗中断则野生株会迅速取代变异株，而且停止治疗后有病情加重的危险。治疗期间发生YMDD突变后患者临床表现形式多样，可无临床症状且ALT正常，类似免疫耐受，也有类似肝炎发作，因此临床表现轻微者，继续应用拉米夫定治疗仍有效，但也有报道病毒变异后可加重病情应引起重视。病毒耐药突变与病情加重之间的因果关系尚未阐明，肝脏病变基础和肝功能代偿能力可能是重要因素，出现耐药突变后伴病情加重时，建议在加强综合治疗措施的同时采取积极有效方法，如改用或联用阿德福韦酯治疗。

欧洲肝病学会和美国肝病学会推荐本品治疗过程中发生耐药突变患者的治疗方法是：⑴如HBV DNA和ALT水平低于治疗前水平则继续使用拉米夫定；⑵无肝硬化或免疫抑制患者可以中断拉米夫定治疗；⑶改用阿德福韦酯或联用阿德福韦酯治疗。

从临床研究来看，本品与其它抗病毒药物联用可降低耐药性的发生率。

>>>特殊病例

●儿童

Sokal等对本品在儿科患者中的用药剂量进行了系统研究，共纳入53例2～12岁患儿，分成0.35，1，3和4mg/kg剂量组，经4周治疗期加12周观察期，结果发现，日剂量为3mg/kg最合适。用药后0.5～1小时即可达到血药峰值，并显著降低HBV-DNA水平，4周后HBV DNA平均降低99.5%，但停药后又出现反弹。相关研究也提出，本品治疗儿童慢性HB的安全性和有效性与成人相似。由于国内对12岁以下慢性HB患儿使用本品的临床研究尚未系统进行，故暂不推荐对12岁以下患儿实施本品治疗。

●肝硬化患者

慢性HB持久进展可伴有肝硬化，根据肝功能状态可分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化，如病毒复制活跃可加速病情的进一步发展，甚至发生重型肝炎、纤维增生和肝硬化，出现功能失代偿，并发肝癌，因此及时进行抗病毒治疗是延缓和阻止肝硬化进展的重要手段。最近有研究表明，明显肝纤维化或肝硬化患者经本品治疗，出现病情进展者为8%，明显低于安慰剂对照组(18%)，提示本品可延缓肝硬化或减少肝癌的发生，因此在对病毒复制活跃和炎症活动的代偿性肝硬化患者实施综合治疗时，可考虑使用拉米夫定进行抗病毒治疗，并应早期治疗，失代偿性肝硬化属晚期肝病，并发症多，治疗困难，5年生存率仅14%。Sponseller等对5例慢性HBV感染引起的失代偿性肝硬化患者使用本品进行治疗，1年后，3例患者HBV DNA转阴。但本品使用仍应谨慎，在有条件的情况下还可考虑肝移植。

●HBsAg阴性患者

目前认为，本品用于HBsAg阴性患者是安全的，第1年生化和病毒学应答率较高，但随治疗时间的延长，YMDD突变的出现，应答率会下降。

新型抗HBV药物

>>>阿德福韦酯

本品是一种新的单磷酸腺苷类似物，口服生物利用度较高，半衰期长，只需一日用药1次，对HBV野生株和YMDD变异株都有抑制作用，对拉米夫定耐药的HBV突变株也有抑制作用。一项有关本品单用的疗效评价研究，采用本品日剂量 5，30和60mg，以聚合酶链反应(PCR)监测患者治疗过程中血清HBV DNA水平的变化。结果12周后发现，患者血清HBV DNA水平下降4个对数值或出现转阴。36周时HBeAg阴转率为20%，而对照组为0，说明本品能抑制病毒复制，减少病毒变异和降低耐药性。

Nita等对拉米夫定野生株和耐药突变株对其他核苷类似物敏感性进行了研究，结果表明野生敏感株对拉米夫定和本品等都敏感，但拉米夫定耐药株在拉米夫定作用下HBV DNA复制水平没有显著变化，而本品却能使之得到显著的抑制。在另一项研究中，13例慢性HB患者服用本品，一日1次30mg，治疗3个月，与安慰剂组相比，血清HBV DNA水平明显下降，也显示本品具有较好的疗效。

本品不良反应少，程度轻，常见胃肠道不适，包括恶心、呕吐、厌食和腹泻，但这些反应均为轻度和短暂的，极少为中度，没有必要中断服药或进行剂量调整，治疗中可见ALT可逆性升高。未发现患者用药后发生肝功能显著失调或乳酸性酸中毒，本品经肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的方式通过肾脏以原型排泄。故见有肾毒性报道，但主要发生在30mg以上的高剂量组。一项II期临床研究报道，剂量与临床疗效呈正相关，长期服用虽然可能导致肾毒性，但总体而言，肝肾功能正常患者使用本品出现肾毒性的发生率很低，其安全性与安慰剂相似。肾功能失调或服用肾毒性药物(如免疫抑制剂，氨基糖苷类等)的患者是高危人群，因此在服用本品期间应进行肾功能监测，特别是对已经存在肾损伤或有肾损伤潜在危险的患者，应调整剂量。

>>>恩替卡韦(entecavir)

本品由施贵宝公司开发，现已经进入III期临床研究，初步研究认为有较强的抗HBV作用。体外试验发现，本品能抑制拉米夫定耐药株的复制，因此可以治疗对拉米夫定耐药的慢性HB患者，不良反应较轻(表1)。有报道181例拉米夫定治疗无反应或有YMDD变异者，用本品治疗48周后未出现新的变异，也无明显不良反应。动物试验发现大剂量可能有致癌作用。

表1  恩替卡韦治疗拉米夫定无效/YMDD变异株的疗效

>>>恩曲他滨(emtricitabine)

本品由雅培公司开发，目前已进入III期临床研究。本品结构与拉米夫定相似，已显示有抗HBV的活性，一日200mg，61%的受试患者可出现HBV-DNA阴转，50% e抗原消失，23%由e抗原转换到e抗体，治疗1年其耐药变异发生率为6%，不良反应轻。

>>>telbivudine

本品由诺华公司开发，是L-核苷类似物，目前已进入III期临床研究。体外试验及动物 (美洲旱獭) 模型试验证实，其具有抗HBV活性。临床研究发现，日剂量25～400mg，经4周治疗后，患者HBV DNA水平下降10倍，进一步研究正在进行中。

>>>elvucitabine

本品由Vion制药公司开发，目前已进入II期临床研究，是一种具有口服活性的选择性抗HBV和HIV的核苷类似物，可抑制HIV逆转录酶和HBV的DNA聚合酶。体外试验显示，本品活性较其他同类药物强10倍以上。

>>>valtorcitabine dihydrocloride

本品属核苷类似物，是telbivudine的前药，一日仅需口服1次。本品由诺华公司开发，目前正处于II期临床研究。患者一日50～200mg，治疗半年，大剂量组患者HBV DNA下降明显，且无明显不良反应。

>>>克来夫定(clevudine)

本品是嘧啶核苷类似物，正处于II期临床研究。治疗4周显示具有病毒抑制作用，并可持续到停药后6个月，以一日100mg治疗42周，DNA下降3.4/mL，未发现耐药变异，27%患者e抗原消失，最佳剂量尚在研究中。

联合治疗

>>>干扰素和拉米夫定联合治疗

Korba等以土拨鼠为模型对2种药物联合治疗土拨鼠病毒(WHV)进行效果评价，结果证实两药均有抗WHV作用，此外一组单用干扰素或拉米夫定治疗，另一组以拉米夫定加干扰素治疗。24周后发现，联合治疗对WHV作用显著优于单一药物治疗。国内舒丹等认为对ALT中度升高，HBV DNA高水平复制及肝组织HBV DNA高水平表达者，短期联合治疗疗效优于单用拉米夫定治疗。

>>>干扰素和泛昔洛韦联合治疗

有报道5例单用干扰素治疗失败的患者，改用干扰素加泛昔洛韦联合治疗20周，用药后HBV DNA水平下降，2例出现HBV DNA