[英文化学名]：N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-3-((1-met- hylethyl)imino)-2-phenazinamine
[中文化学名]：10-（对-氯苯基）-2,10-二氢-3-（对-氯苯氨基）-2-异丙亚氨基吩嗪
[分子式]：C27H22C12N4
[分子量]：473.40
[CAS号]：2030-63-9
[作用机理]：磷酯酶A2抑制剂/ATPase/P-糖蛋白抑制剂，细胞生长抑制剂，化疗增敏剂，抗肿瘤药物。
[开发公司（单位）]：南非Pretoria大学
[开发阶段]：上市（适应症为麻疯病）；Ⅲ期临床试验（适应症为克隆氏病）；II期临床试验（适应症为肝癌）
[ATC分类]:麻疯病治疗药物(J04B)/其他类抗肿瘤药(L01X-X)
[给药方式]:口服
[简介]:氯法齐明[B663]是一种riminophenazine类化合物，通过抑制ATPase、P-糖蛋白和磷酯酶A发挥作用。该药物已经上市多年，用于治疗麻疯病，包括氯苯砜耐药的结节性麻疯病。该化合物同时具有抗肿瘤效果，这是目前研究的热点。目前南非的Pretoria大学正在进行利用该药物治疗肝癌的II期临床试验。其它适应症还有克隆氏病，目前正在澳大利亚进行针对该适应症的III期临床试验。
[药代动力学]:麻疯病人口服氯法齐明的生物利用度为45-62%，在剂量为100和300mg/day的剂量下，平均血清浓度为0.7到1.0μg/ml。该化合物在体内的滞留时间长，1次给药后的半衰期达到10多天，反复给药后半衰期长达2-3个月。化合物主要通过尿液和粪便/胆汁途径排出体外。少量化合物通过唾液、皮脂和汗液途径排出体外。该化合物高度脂溶性，倾向于在脂肪组织沉积。
[不良反应]:氯法齐明在不超过100mg/day的剂量时仍可以耐受性良好，但应用大剂量进行几周的治疗，75-100%的患者会出现色素沉着。其他不良反应包括恶心、呕吐、胃肠道无法耐受、眼干和剂量依赖性的溶血性贫血（比较罕见）。29名肝细胞癌患者参加的临床试验中不良反应的发生情况为：湿疹性皮疹（1例）、心悸（1例）、严重色素沉着（3例）。患者的给药方式为氯法齐明每日600mg给药2周，随后剂量调整为每日400[1]。
[药效学]:临床前研究：氯法齐明和B669（另外一种riminophenazine类化合物）对7个培养细胞系（其中包括4个人癌细胞系）都有细胞毒作用，而顺铂、博莱霉素和甲氨蝶呤只是分别对6、3和1号培养细胞系有细胞毒作用。B669的细胞毒活性比氯法齐明更强[2]。对于人咽部鳞状细胞癌培养细胞系，氯法齐明和B669都能以剂量依赖的方式提高细胞的磷酯酶A的活性（通过溶血卵磷脂释放的增加进行测量）。此外，这两种化合物都能以剂量依赖的方式抑制Na+/K+ ATPase的活性。该效应可以被磷酯中和物质，如α-维生素E和磷酯酶B所阻断。实验表明，riminophenazines类化合物的抗增殖活性可能是由于磷酯介导的Na+/K+ ATPase的抑制作用而实现[3]。氯法齐明和B669(30mg/kg/day)对benzo[a]pyrene诱导的小鼠肉瘤模型有抗肿瘤活性，可以减少肿瘤的数量和大小。但是，只有B669才获得了统计学显著性结果。氯法齐明和B669也可以抑制DMBA 诱导的大鼠乳腺肿瘤的生长。和对照组相比，治疗组动物的瘤体有明显的缩小，但只有B669处理组的结果有统计学的显著性。两种化合物处理正常小鼠4周，最高剂量达到60mg/kg/day，没有观察到血液学毒性[4]。氯法齐明和B669对于P –糖蛋白阳性的多药耐药细胞系H69/LX4的活性和环孢素A相当，后者是一种可以逆转P –糖蛋白相关的多药耐药状态的化合物。氯法齐明、B669和环孢素A三种化合物都可以逆转细胞系的多药耐药性，在上述三种药物处理后的细胞内出现了长春花碱明显的蓄积[5]。
[临床试验]：南非Witwatersrand大学研究人员1998年发表的一项临床研究结果如下：30名肝细胞癌患者（其中25名为无法切除，5名为转移）接受氯法齐明口服，剂量为600mg/天，治疗2周，随后剂量减为400mg/天，直到病情发展或死亡。结果3名患者出现反应（1名患者为软组织转移患者，另2名为局部转移患者）。13名患者病情稳定时间最长达到20周，中位生存时间为13周。研究人员认为，尽管只有3名患者出现客观反应，但有13名患者病情稳定时间达到20周，表明氯法齐明或其他riminophenazine类化合物对肝细胞癌有一定应用价值[6]。另一项由南非Pretoria大学的研究人员进行的临床研究结果如下：28名肝细胞癌患者进行氯法齐明和阿霉素联合治疗，没有患者出现完全或部分反应。9名患者病情稳定，中位生存时间为7周。毒性属轻度。氯法齐明引起的不良反应为色素沉着，白细胞减少、恶心、呕吐和粘膜炎被认为和阿霉素有关[7]。
参考文献
1.Ruff P, Chasen M, et al. Phase II study of oral clofazimine in advanced unresectable hepatocellular carcinoma. Annals of Oncology. 7 (Suppl. 5): 129, 1996.
2.Van Rensburg CEJ, Van Staden AM, et al. The riminophenazine agents clofazimine and B669 inhibit the proliferation of cancer cell lines in vitro by phospholipase A2-mediated oxidative and nonoxidative mechanisms. Cancer Research. 53: 318-323, 15 Jan 1993.
3.Van Rensburg CEJ, De Bruyn EE, et al. The anti-proliferative riminophenazine agents clofazimine and B669 promote lysophospholipid- mediated inhibition of Na+, K+-adenosine triphosphatase activity in cancer cell lines in vitro. International Journal of Oncology. 4: 1115-1119, No. 5, May 1994.
4.Van Rensburg CEJ, Durandt C, et al. Evaluation of the antineoplastic activities of the riminophenazine agents clofazimine and B669 in tumor-bearing rats and mice. International Journal of Oncology. 3: 1011-1013, Nov 1993.
5.Van Rensburg CEJ, Anderson R, et al. The riminophenazine agents clofazimine and B669 reverse acquired multidrug resistance. Anti-Cancer Drugs. 5 (Suppl. 1): 34, Sep 1994.
6.Ruff P, Chasen MR, Long JE et al. A phase II study of oral clofazimine in unresectable and metastatic hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 1998 Feb;9(2):217-9.
7.Falkson CI, Falkson G. A phase II evaluation of clofazimine plus doxorubicin in advanced, unresectable primary hepatocellular carcinoma. Oncology. 1999 Oct;57(3):232-5.
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